Una unidad militar de elite compuesto por agentes especiales conocida como G.I. Joe, que operan fuera de la fosa (Egipto), se enfrenta a una organización terrorista liderada por un notorio fabricante de armas James McCullen, que junto a sus secuaces intenta apoderarse de una nueva nanotecnologia que el mismo creó para la OTAN,capaz de destruir ciudades enteras .

La historia se centrara en Duke, un oficial del ejército, su amigo Ripcord, su reclutamiento a G.I. Joe y como la historia pasada amorosa del primero esta directamente relacionada con la baronesa, una de las lideres del grupo terrorista.