Han pasado dos años desde que el joven Sam Witwicky (Shia LaBeouf) salvara al universo de una decisiva batalla entre dos razas de alienígenas robóticos en guerra. Pese a su extrema heroicidad, Sam sigue siendo un adolescente normal con las preocupaciones cotidianas de prepararse para ir a la universidad, dejando atrás a su novia Mikaela (Megan Fox), y separándose por primera vez de sus padres. Por supuesto, además está la carga adicional de tener que intentar explicar su partida a su amigo más reciente y robot guardián suyo, Bumblebee. El objetivo de Sam es llevar una vida universitaria normal, pero para hacerlo, deberá olvidar su destino.

Mientras Sam ha hecho todo lo posible por dejar atrás el conflicto de Mission City y volver a su rutina diaria, la batalla entre los Autobots y los Decepticons, aunque haya sido un incidente súper secreto, ha provocado muchos cambios. El Sector 7 ha sido desmantelado y su soldado más leal, el agente Simmons (John Turturro), despedido sumariamente. En su lugar se ha creado una nueva agencia, NEST. Empleando mandos con experiencia de campo como Lennox (Josh Duhamel) y Epps (Tyrese Gibson), NEST pretende trabajar codo con codo con los Autobots para evitar otra confrontación mortal con los Decepticons. Por desgracia, un asesor de seguridad del gobierno, Theodore Galloway (John Benjamin Hickey) tiene muy poca previsión como para comprender totalmente los inexorables peligros que acechan. Dispuesto a hacerse con el control de todas las organizaciones de defensa, junto con su potencial de poder, y al mismo tiempo deshacerse de lo que él considera un frívolo gabinete gubernamental, Galloway se esfuerza por acabar con NEST, creyendo que toda amenaza de guerra ha desparecido hace tiempo. Está convencido de que los humanos no tienen ningún interés directo en la disputa entre los Autobots y los Decepticons.
Justo cuando la vida está a punto de ordenarse cómodamente en la nueva escuela de Sam, adaptándose a un nuevo y prepotente compañero de habitación, Leo (Ramon Rodriguez), y a una nueva conocida igualmente prepotente pero mucho más atractiva, Alice (Isabel Lucas), Sam es asaltado de pronto por visiones que chispean como rayos por su cerebro. Temiendo sufrir la misma demencia que amargó a su abuelo, Sam mantiene en secreto sus visiones hasta que ya no puede seguir ignorando los mensajes y símbolos que se filtran en su mente.
Pese a sus cuidadosos planes, Sam vuelve a encontrarse en el medio de una batalla entre los Autobots y los Decepticons, con el destino del universo en juego. Sin que Sam lo sepa, sólo el tiene la clave del resultado de la lucha entre el mal y el poder supremo del bien. Con la ayuda de sus amigos, sus compañeros de NEST e incluso de sus padres, Sam aprende a aceptar la herencia de los Witwicky, sin esconderse más del legado de su familia: ¡Sin sacrificio, no hay victoria!